臨床上的應用: "一氧化氮" 現在己確認是心血管系統外一種重要訊息傳遞分子並且是醫學上的重要工具

 

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  一氧化氮是地球上最簡單的分子之一。它是空氣污染主要成份,普遍存在於汽車排放的廢氣中,它也是酸雨形成的主要因子,在過去真是惡名昭彰。如此簡單又不討喜的氣體,竟會是人體內許多重要生物作用的媒介,當然令人驚訝。這種驚訝就是穆拉德(Ferid Murad, 1936-)在一九七○年代未期之研究的重要動力。

 

  穆拉德生於1936年9月14日生,是醫師兼藥理學家,目前在德州大學休土頓校區醫學院的「整合生物學藥理學及生理學系」任職。他在學術界及工業界均有卓越成就,除了曾任多所大學的資深教授外,也曾擔任著名的亞培藥廠之副總裁及一家分子老人醫學公司之總裁。他在1977年的幾篇論文中描述,一氧化氮氣體可以活化一種稱為鳥甘酸環脢(guanylate cyclase)的酵素,此種酵素可將鳥嘌呤核甘三磷酸(GTP)轉化成環鳥嘌呤核甘單磷酸(cGMp),而且cGMp的增加與平滑肌的舒張有關,這對當時普遍認為cGMP導致肌肉收縮的觀念,已經是一個挑戰。他更進而根據實驗結果,提出如硝基氫氰酸鹽(nitroprusside)及硝化甘油(nitroglycerin)等臨床上使用之血管鬆弛劑的作用機制,當與釋放一氧化氮有關。

 

  血管的收縮與鬆弛是血壓調節的基本機制。傅加特一直在研究調控血管的收縮與放鬆的藥物,但是經常得到不一致的結果。傅加特生於19l6年6月4日,目前仍是紐約州立大學藥理學系的教授,在一九七○年代使用離體的動脈來研究乙醯膽鹼(acetylcholine)對動脈平滑肌的作用。乙醯膽鹼在當時已經確知在動物活體內可引發極顯著的血管放鬆;但是在離體血管實驗中,乙醯膽鹼有些時候會造成血管平滑肌放鬆,但大部分時候卻造成血管肌肉收縮。 經過詳細追蹤實驗過程,傅加特發現在血管肌肉會放鬆的實驗中,研究助並沒有把分離出來的血管「清理乾淨」,亦即血管最內層的一層薄薄的內皮(endothelium)細胞被「不小心」地保留了。於是他大瞻的假設血管內皮細胞受乙醯膽鹼刺激後曾分泌一種物質,而這種物質會導致血管肌肉鬆弛。他設計了一個簡單但極具巧思的實驗,亦即比較內皮完整的血管以及內皮被膠原(collagenase)去除掉的血管,到乙醯膽鹼刺激的反應。他這篇只有兩個圖的論文發表在1980年11月的《自然》(Nature)科學雜誌上,並將這個自血管內皮細胞所分泌的不明物質稱為「內皮衍生之舒張因子」(endothelium-derived relaxing factor,簡稱EDRF)。

 

  該文發表後,立即掀起了一陣EDRF的研究旋風,但是沒有人知道EDRF是什麼,直到數年後(1986)伊格那洛證實EDRF就是一氧化氮,從而開創了另一個一氧化氮的研究風潮。伊格那洛生於1941年5月31日,任職加州大學洛杉機分校。在一九七○年代,他也是研究一氧化氮活化為鳥甘酸環脢的重要研究者。傅加特的EDRF理論發表後,伊格那洛便積極投入探索EDRF之化學特性的工作。他發現EDRF可以刺激血管平滑肌細胞產生cGMp,於是他懷疑EDRF可能是類似一氧化氮的物質。傅加特本人曾於1986年稍早亦曾建議EDRF可能是一氧化氮,但是沒有實驗證明。而伊格那洛則是設計了一連串實驗,細心地比較EDRF與一氧化氮的生物及化學特性,最後結論EDRF就是一氧化氮,並將研究結果發表在1987年12月號的《美國國家科學院研究期刊》上。

 

  在動脈硬化的病人,其血管內皮一氧化氮的產生受到阻滯。利用硝化甘油一類的一氧化氮釋出劑,或可補充受傷的內皮細胞所減產之一氧化氮。根據目前到一氧化氮訊息傳導的認知,許多研究室及藥廠正致力於更強效及特異性的一氧化氮釋出劑。將來或許有一天,動脈硬化可以經由調節局部血流內一氧化氮的濃度而達到治療的功效。 重度細菌感染引致的敗血症常併發細菌性休克,病人因細菌感染誘發體內許多細胞(包括巨噬細胞及血管內皮細胞)產生大量的一氧化氮,進而使得血管失控放鬆,血壓急速下降,是為休克。此時周邊組織包括大腦因缺血缺氧而壞死,病人喪失意識,死亡率極高。治療此類疾患應可嘗試使用能降低一氧化氮生成的抑制劑,包括一氧化氮合成抑制劑,以及直接破壞或清除一氧化氮的藥劑等。

 

  許多肺部疾病如氣喘、肺高壓及肺栓塞,可以經吸入一氧化氮,達到改善肺泡氣體交換及局部血液循環的功效。臨床上已有許多報告,證實一氧化氮的吸入治療,對於相當廣泛的心肺或其他系統的疾病,包括心臟衰竭、呼吸窘迫症候群、及凝血疾病等均很有效。甚至直接吸入一氧化氮合成的受質(精胺酸),也曾在臨床上試驗過。然而如何更精確的掌握一氧化氮吸入量與療效之間的關係,仍有待繼續評估。 一氧化氮是巨噬細胞對抗噬細菌、黴菌的主要武器之一。由於一氧化氮可以造成癌細胞之程式死亡,因此在對抗癌細胞的戰爭中一氧化氮顯然扮演極重要角色。研究人員正在評估使用一氧化氮作為抑制癌細胞生長的可能性。

 

  許多性無能的患者是因為陰莖海綿體血管張力的調節出了問題。一氧化氮刺激陰莖海綿體血管內皮產生環鳥嘌呤核甘單磷酸(cGMP),如前所述,cGMP可鬆弛血管平滑肌,進而使海綿體充血而勃起cGMP之代謝,係由海綿體內的酵素第五型磷酸二酯(PDE-5)將cGMP水解。許多病人的陰莖海綿體血管並無放鬆的問題,但是PDE-5卻提早破壞了cGMP,所以無法讓血管持續地放鬆,海綿體也就垮下,便成了陽痿。很顯然,這類病人不能用一氧化氮來治療,而必須克服cGMP的水解問題。「威而剛」(viagra)便是一種PDE-5的抑制劑,本來是要用作治療心肌梗塞的心血管鬆弛劑之用,卻意外發現服用威而剛的心臟病患者,其性生活竟也明顯改善。

 

  諾貝爾(Alfred B. Nobel, 1833-1896)發明的炸藥係將具有爆炸力的硝化甘油浸入擔藻土的細孔而製成。諾貝爾晚年罹患心絞痛,醫生囑咐他服食硝化甘油。諾貝爾覺得十分可笑,拒不遵醫囑,因為他知道硝化甘油只會引起爆炸及頭痛,豈能治療胸口的疼痛。事實上,醫界自上一個世紀就已知道,作為炸藥主成分的硝化甘油具有治療心絞痛的效果,但是卻等了將近一百年才明瞭為什麼。

 

  一氧化氮這樣一個簡單的氣體,卻具多樣近乎神奇的功效,實在令人覺得天生萬物皆有深趣。一氧化氮在化學結構上是一種自由基,亦即其外圍電子軌域的電子不成對。自由基具有強烈氧化性,很多細胞均可產生自由基,而人體內亦普遍存在著抗氧化劑與之抗衡。自由基可能具有重要的生理意義,但是過量的自由基生成亦會造成傷害,導致包括動脈硬化、老年癡呆等諸多疾病。許多研究自由基的學者認為一氧化氮之受到肯定,可能預示著自由基研究的時代到來。

 

摘錄自 「諾貝爾的榮耀:生理醫學桂冠」 科學月刊著 天下文化

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